Золотой Век пиратства близится к концу. Корабли Ост-Индской компании во главе с лордом Беккетом уничтожают пиратов. В этом им помогает Дейви Джонс, капитан «Летучего голландца», сердце которого находится у Беккета. Тем временем Элизабет Суонн (Кира Найтли), капитан Барбосса (Джефри Раш) и Уилл Тернер (Орландо Блум) в Сингапуре пытаются получить корабль и карту, которая может помочь найти Джека Воробья (Джонни Депп) у китайского пирата Сяо Фэня (его реальный прототип — сын Цзин Ши). Во время переговоров на них нападают английские военные, которые нашли их благодаря шпиону. Во время битвы выясняется, что Уилл Тернер заключил с Сяо Фэнем договор, смысл которого пока неизвестен зрителю. Герои получают корабль и отправляются на Край Света.

Джек Воробей, пребывает в заточении в Сундуке Дейви Джонса (то есть из-за того, что он умер в море, его душа не попала на тот свет, а осталась на дне морском). От одиночества у него началось размножение личности и он воображает себя всей командой «Жемчужины». Он пытается поймать ветер и уплыть, но потом оказывается, что корабль находится посреди пустыни. Более того, оказавшись на песке, Джек обнаруживает, что за ним по пятам следует галька. Камни превращаются в крабов и толкают «Черную жемчужину» к берегу, где сидят потерпевшие крушение Элизабет, Уилл, Барбосса и другие. В это время Беккет спорит с Дейви Джонсом и приказывает убить отца Элизабет, бывшего губернатора Порт-Рояла.

Джек Воробей и его друзья плывут и видят души умерших, так и не попавших на тот свет. Там они видят мёртвого губернатора. Элизабет пытается спасти отца, но тщетно. После долгого пути на корабле заканчивается провиант, но благодаря догадке Джека герои снова попадают в мир живых и высаживаются на остров, где находят труп Кракена, которого Джонс убил по приказу Беккета. На «Жемчужину» нападает Сяо Фэнь, становится понятен смысл его с Уиллом сделки: Сяо Фэнь получает Джека, а Уилл — корабль, с помощью которого он сможет спасти своего отца с «Летучего голландца». В свою очередь, Сяо Фэнь передает Воробья Беккету и нарушает свою сделку с Тернером. Барбосса и Элизабет пытаются убедить Сяо Фэня помочь им сбежать и пойти на собрание пиратских баронов, в числе которых находятся Сяо Фэнь, Джек Воробей и Барбосса. Впервые упоминается имя Калипсо — богини моря, которая была заточена в человеческое тело на первом пиратском совете. Сяо Фэнь соглашается с условием, что Элизабет поплывет на его корабле. Он сознается, что считает Элизабет самой Калипсо, которую должен освободить совет пиратов, так как она — единственная, кто способен остановить Дейви Джонса.

Тем временем Джек договаривается с Беккетом о том, что укажет ему местоположение Бухты Погибших Кораблей — место встречи пиратских лордов, а также заставить всех пиратов выйти из хорошо защищенной бухты, где их может перебить армада Беккета; в обмен Беккет обещает не сообщать Джонсу, что Джек выбрался из его тайника. Джек возвращается на «Жемчужину» и приказывает заключить Уилла в карцер за предательство. На корабль Сяо Фэня нападает Голландец, и пиратский барон погибает во время битвы. Умирая, он передает Элизабет свой символ власти и назначает ее капитаном корабля. Оставшихся в живых захватывает экипаж «Голландца» под командованием адмирала Норингтона. Он шокирован встречей с Элизабет, которая рассказывает ему об убийстве ее отца по приказу Беккета; Норингтон клянется Элизабет, что не причастен к этому. В камере заключения Элизабет встречает «Прихлопа» Билла Тернера, отца Уилла, который уже почти сросся с кораблем, но говорит ей, что Уиллу придется выбирать между своим отцом и своей любовью, ведь, убив Джонса, он будет обязан сам стать вечным капитаном «Голландца». Норингтон помогает Элизабет и ее новому экипажу сбежать на их корабль, но его убивает помешанный Билл Тернер.

В это время сбежавший из карцера Уилл оставляет сигналы Беккету, сбрасывая тела убитых солдат в море. Джек обнаруживает его и сбрасывает самого, дав Уиллу свой компас. Тиа Далма спорит с Барбоссой, за что он заточает ее в камере, открыв, что она и есть Калипсо. Прибыв в Бухту Погибших Кораблей, Джек и Барбосса идут на встречу совета пиратов. Там Барбосса предлагает освобождение Калипсо из ее заточения в человеческом теле, но ему противятся другие бароны. Затем прибывает Элизабет и занимает место Сяо Фэня. Все капитаны кладут свои песо (пенсне, горлышко бутылки, деревянный кубок, игральную карту и т. п.) на поднос, тем самым открывая совет пиратов. Узнав о скором прибытии армады Беккета, пираты спорят, что им делать.

Некоторые предлагают оставаться в осаде в бухте, которая является настоящей цитаделью. Элизабет предлагает драться, и ее поддерживает Джек. Барбосса отвечает, что согласно пиратскому Кодексу войну может объявить только Король Пиратов, что и подтверждает Хранитель Кодекса — отец Джека. Лорды начинают голосовать за Короля, но каждый голосует за себя, кроме Джека, который голосует за Элизабет, тем самым делая ее Королем. Элизабет объявляет войну Ост-Индской Компании, и пиратские бароны её поддерживают. Брошенного в море Уилла подбирает корабль Беккета. Уилл утверждает, что может найти Бухту Погибших Кораблей с помощью компаса Джека, который указывает на то, что его владелец желает больше всего.

Утром армада Компании прибывает к бухте, где ее встречает флот пиратов (гораздо меньших размеров). Беккет, Джонс и Уилл встречаются с Элизабет, Барбоссой, и Джеком на небольшой мели между флотами. Элизабет меняет Джека на Уилла, на что все согласны. На предложение сдаться Элизабет отвечает отказом. Начинается битва. Тем временем, Барбосса, хитростью заполучив все 9 песо пиратских баронов, выводит Тиа Далму из трюма корабля и совершает ритуал, освобождающий богиню, считая, что она поможет пиратам одолеть армаду Беккета. Но Калипсо зла на всех — и на Джонса, и на пиратов, которые её заточили. Она создает огромный водоворот, где и происходит битва между «Жемчужиной» и «Голландцем». Во время битвы Джек сбегает с «Голландца» и забирает с собой сундук с сердцем Джонса. Оба корабля берут друг друга на абордаж, и закипает битва между экипажами. Уилл выбирает момент и предлагает Элизабет выйти за него замуж. Она соглашается и просит Барбоссу (как капитана корабля) поженить их. Хотя Барбосса и занят дракой с экипажем Джонса, он женит их. Уилл попадает на корабль Джонса, где дерется с отцом, который его не узнает. Джонс нападает на Уилла и смертельно его ранит. Билл Тернер наконец вспоминает сына и нападает на Джонса, но тот отражает атаку и готовится убить и Тернера-старшего. Но вдруг капитан «Голландца» застывает — Джек пронзил сердце Джонса кинжалом, зажатым в руке Уилла. Джонс падает в водоворот, и за ним следует его корабль, но перед этим Джек и Элизабет прыгают с корабля на импровизированном парашюте, а Билл Тёрнер вырезает сердце сына, чтобы сохранить его в сундуке вместо сердца мёртвого капитана.

«Жемчужина» под командованием Джека прямым ходом идет на флагман Беккета, который вооружился сотней пушек. Тут из-под воды всплывает «Голландец», целый и невредимый, а его экипаж вернул человеческий облик, ведь Уилл теперь — его новый капитан. Беккет этого не знает и считает победу близкой… пока «Голландец» не разворачивается для атаки на него. Оба корабля заходят с боков флагмана и начинают обстрел. Беккет в шоке и не может даже отдать приказ стрелять. Он просто стоит и смотрит, как его флагман разрывается на куски. После уничтожения корабля Беккета оба корабля идут на армаду компании, но те разворачиваются и уплывают. Все пираты ликуют, а Уилл говорит отцу, что тот свободен от рабства Джонса. Отец просит остаться на «Голландце», на что Уилл отвечает: «К штурвалу, мистер Тернер».

Экипаж «Жемчужины» готовит лодку для Элизабет, на которой она плывет к острову для встречи с мужем. Перед тем как сядет солнце, Уилл должен вернуться на свой корабль и не сможет выйти на твердую землю еще десять лет. Он поручает Элизабет присматривать за его сердцем и уплывает делать то, что должен был делать Джонс — перевозить мертвые души в другой мир.

Джек идет по причалу со своими двуми подружками с Тортуги, обещая им прокатиться на его корабле, вот только «Черная жемчужина» виднеется на горизонте. Джек берет парусную лодку и уплывает. На «Жемчужине» четверо членов экипажа подходят к капитану Барбоссе и просят узнать их новую цель. Барбосса им рассказывает о фонтане вечной юности, который искал Понсе де Леон, но обнаруживает, что середина карты кем-то вырезана. Он закатывает глаза и проклинает Джека, который тем временем сидит в лодке и смотрит на карту, отплывая в свое новое путешествие.

После финальных титров действие переносится на десять лет вперед, где Элизабет с сыном ждут Уилла на берегу. Они видят зеленую вспышку на рассвете, а значит, душа Уилла возвращается в наш мир.